Lebers erfelijke oogzenuwlijden (LHON/ LOA) is een mitochondriële aandoening, welke wordt veroorzaakt door een mutatie in het mitochondriële DNA (mtDNA). LHON veroorzaakt een pijnloos subacuut verlies van de centrale visus beiderzijds. De prevalentie is 1:45000 in Europa. De gemiddelde leeftijd waarop de eerste klachten ontstaan is 27,9 jaar (Kirkman et al., 2009 en Mascialino et al., 2012).

Figuur 1: hypothese etiologie (Man et al., 2002)

Presentatie

De eerste symptomen doen zich meestal voor in de leeftijd van 15 tot 35 jaar. Echter de spreiding is groot: er zijn ook gevallen bekend waarbij de eerste symptomen optraden op de leeftijd van 2 of zelfs 87 jaar.
De eerste visusklachten beginnen subacuut met het gevoel niet helder of troebel te zien. Vaak ontstaat ook vervaging van kleuren (dyschromatopsie). Meestal beginnen de klachten in 1 oog, het andere oog is vervolgens binnen 2 tot 4 maanden ook aangedaan (Cwerman et al. 2014). Het verlies van de visus betreft een ernstig verlies van de centrale visus. Het ontstaat door celdood in de optic nerve, welke visuele informatie overbrengt van de ogen naar de hersenen. Het visusverlies stabiliseert na verloop van tijd. Patiënten houden vaak een zeer geringe restvisus over van enkele procenten. De meeste patiënten hebben dusdanig visusverlies dat ze blind worden verklaard. Bij een minderheid van de patiënten herstelt de visus enigszins: herstel van een gezichtsveld, of diffuus herstel van de centrale visus en kleuren, meestal tweezijdig. Dit herstel treedt normaliter tussen de 6 en 12 maanden na het begin van de eerste klachten op. Het spontane herstel van de visus wordt het meest gezien bij patiënten met de m.14484T>C-mutatie (zie onder diagnostiek). 

Visusverlies
Het verlies van de centrale visus is snel progressief. 85% van de patiënten is niet in staat om kleine letters te lezen (Snellen visus 0.3), en 84% heeft grote problemen met het herkennen van mensen (Snellen visus 0.1).

Neurologische symptomen
Naast het verlies van de visus hebben enkele LHON-patiënten ook andere neurologische klachten, waaronder dystonie, cerebellaire ataxie en tremor. Dit wordt ook wel met de onoffiële term LHON-plus aangeduid. Men moet echter bedacht zijn op een mogelijk andere oorzaak van deze ‘plusklachten’, zoals een tweede aandoening. 

Diagnostiek

Een eerste diagnose kan worden gesteld op basis van visus onderzoek bij de oogarts. Deze zal een sterk vermoeden uitspreken voor de aandoening LHON, waarna verwijzing naar een klinisch geneticus, neuroloog of metabole arts volgt voor verdere (DNA)diagnostiek. 

DNA-diagnostiek
Het DNA-onderzoek betreft specifiek onderzoek in het mtDNA naar mutaties die bekend zijn bij LHON-patiënten. Bij patiënten met LHON worden 3 primaire mutaties in het mtDNA gezien: m.11778G>A (ND4), m.3460G>A (ND1) en m.14484T>C (ND6). De mutaties zitten in genen die coderen voor eiwitten van complex I van de oxidatieve phosphorylering (OXPHOS). LHON wordt in 90% – 95% van de gevallen veroorzaakt door een van deze drie primaire mutaties. Daarnaast zijn een aantal zeldzame mutaties bekend die LHON kunnen veroorzaken.

Oogonderzoek 
Best-gecorrigeerde visus, kleurenzien (Ishihara test), beoordeling afferent pupildefect,  fundoscopie, beeldvorming (fundus foto, OCT) van de papil, Goldmann gezichtsveldonderzoek, VEP (visual evoked potential) onderzoek. 

Bloed onderzoek
Hb, Ht, lever en nierfunctie, cholesterol en triglyceride, foliumzuur, vitamine B12 en melkzuur

Vaststellen diagnose LHON

  • Gouden standaard: mtDNA-diagnostiek. >90% van de LHON gevallen wordt veroorzaakt door een mutatie in één van de drie primaire mitochondriële genen. Overige pathogene mutaties in het mitochondriële DNA worden ook middels mtDNA diagnostiek opgespoord. De mtDNA-diagnostiek vindt plaats middels NGS (Next Generation Sequencing).
  • Bij een verdenking op LHON kan er een spierbiopt worden gedaan uit de m. quadriceps (bij voorkeur een naald biopsie). Het spierbiopt wordt op drie manieren bekeken:
    • Histologie: De afdeling pathologie beoordeeld of de mitochondriën afwijkend zijn door middel van licht en electronenmicroscopisch onderzoek.
    • Mitochondrieel DNA: de mtDNA-diagnostiek gebeurt bij voorkeur op het spierweefsel, aangezien daar veel mitochondriën in zitten. Het percentage heteroplasmie (aantal aangedane mitochondriën in verhouding tot het aantal niet aangedane mitochondriën) van de mutatie kan tevens worden bepaald.

OXPHOS enzym activiteit analyse na isolatie van mitochondriën uit het biopt. Bepaling van de activiteit van de afzonderlijke OXPHOS complexen.

  • Klinisch beeld: aan de hand van het verhaal van de klachten en de bevindingen bij lichamelijk onderzoek kan er een vermoeden van LHON ontstaan.
  • Familie-onderzoek: Onderzoek naar LHON bij ouders, broers en/of zussen of kinderen binnen het gezin: Indien gewenst kunnen familieleden getest worden op dragerschap van de LHON mutatie, zonder dat zij symptomen hebben. Het testen van dragerschap zal plaats vinden na uitgebreide informatie over de mogelijke voor- en nadelen daarvan. Deze informatie kan gegeven worden door de gespecialiseerde neuroloog, oogarts of klinisch geneticus.

Prenatale diagnostiek
Het is mogelijk om prenatale diagnostiek naar LHON te verrichten als bekend is waar de fout op het erfelijk materiaal aanwezig is. Het valt echter niet goed te voorspellen of het kind daadwerkelijk LHON zal ontwikkelen, of enkel drager zal zijn van de mutatie. 

Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) kan overwogen worden. Hiertoe dient verwezen te worden naar de klinische genetica van het Maastricht universitair Medisch centrum (MUMC+).

Behandeling

Er is tot op heden geen genezende behandeling van LHON beschikbaar.
Met Idebenone zijn trials bekend waarbij mogelijk kans op herstel van de visus vergroot wordt, met name wanneer in een beginstadium van het ziekteproces wordt gestart en de Idebenone een jaar wordt gebruikt. Onderzoeken naar het exacte effect en de juiste doseringen lopen nog (La Morgia et al., 2014, Carelli et al., 2017).

Wereldwijd gaat de aandacht voor onderzoek, naast medicatie voor LHON, uit naar  enerzijds gentherapie voor LHON patiënten en anderzijds naar omgevings- en epigenetische factoren. Beide typen onderzoek steunt de stichting NeMO. 


Disclaimer

De informatie is met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Deze informatie is op basis van de huidige kennis vastgesteld. Dankzij wetenschappelijk onderzoek zullen er steeds nieuwe inzichten worden ontdekt. De informatie kan dus verouderen. Het is belangrijk te realiseren dat het algemene informatie is. De geboden informatie kan niet worden beschouwd als vervanging van een consult of een behandeling bij een arts.

Literatuurlijst

Kirkman MA, Korsten A, Leonhardt M, Dimitriadis K, De Coo IF, Klopstock T, et al. Quality of life in patients with leber hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3112-5.

La Morgia C, Carbonelli M,Barboni P, Sadun AA, Carelli V. Medical management of hereditary optic neuropathies. Frontiers in Neurology. 2014 Jul; 141(5):1-7.

Man PY, Turnbull DM, Chinnery PF. Leber hereditary optic neuropathy. J Med Genet. 2002 Mar;39(3):162-9.

Mascialino B, Leinonen M, Meier T. Meta-analysis of the prevalence of Leber hereditary optic neuropathy mtDNA mutations in Europe. Eur J Ophthalmol. 2012 May-Jun;22(3):461-5.

Carelli V, Carbonelli M, de Coo IF, Kawasaki A, Klopstock T, Lagrèze WA, La Morgia C, Newman NJ, Orssaud C, Pott JWR, Sadun AA, van Everdingen J,Vignal-Clermont C, Votruba M, Yu-Wai-Man P, Barboni P. International Consensus Statement on the Clinical and Therapeutic Management of Leber Hereditary Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2017 Dec;37(4):371-381.